在世界许多地区，包括东南亚和撒哈拉以南非洲地区，黄曲霉毒素这种真菌产品的接触已被认为会使肝癌的发病率升高80％。这种真菌通常存在于这些地区的玉米，花生和其他作为膳食主食的农作物中。
麻省理工学院的研究人员现在开发了一种通过对肝细胞DNA进行测序来确定这些细胞是否暴露于黄曲霉毒素的方法。这种突变概况可用于预测患者未来是否具有发生肝癌的高风险，可能在肿瘤实际出现前几年便可预知。
麻省理工学院生物工程与化学系教授John Essigmann 等人表示：“我们正在做的是创建指纹图谱。这是真正实现对以前是否暴露于导致癌症的事情的监测。这种方法还可以用于收集其他常见致癌物质的资料。”
寻找罕见的变异
正如 Essigmann 的实验室以前所报道的，接触黄曲霉毒素通常会导致遗传突变，即将DNA碱基鸟嘌呤转化为胸腺嘧啶。这通常可能会导致肝癌的发生，尽管在美国和欧洲等地区，食品供应受到更严格的管制，黄曲霉毒素的暴露风险较低。
在新的研究中，麻省理工学院的团队希望是否可以在肝癌发展之前鉴定黄曲霉毒素产生的突变。首先，研究人员在小鼠出生四天后将其暴露于单剂量的黄曲霉毒素。在暴露后，所有的小鼠最终都发展成患有肝癌。研究人员在肿瘤发生前，分别对暴露后10周的肝细胞进行DNA测序以及对这些肿瘤进行DNA测序。
为了在第10周发现突变，研究人员使用强大的基因组测序技术，其可以鉴定非常罕见的突变 - 发生在1000万到1亿个DNA碱基对中的约1个。
与大多数DNA测序技术不同，华盛顿大学研究人员开发的研究中使用的DNA测序技术结合了两条互补链DNA的数据。通常每条双链DNA单链进行测序，每条链必须复制多次，以获得足够的DNA进行序列化。这种复制导致了错误的引入 - 每500个碱基对有一个错误。
使用新技术，两条互补链条被条形码化，使得它们的序列信息可以随后重新组合。这样，研究人员就可以区分真实的突变从复制错误中。这种技术比常规DNA测序准确率高1,000到10,000倍，使得研究人员可以确信他们发现的罕见突变不仅仅是错误。
Fedeles说：“检测罕见事件是这项技术旨在做的事情。”
研究人员发现在10周时已经出现了可以作为黄曲霉毒素暴露的“指纹”的突变特征模式。具体来说，大约25％的突变发生在CGC序列中。由于尚不知道的原因，黄曲霉毒素在鸟嘌呤两侧侧面有胞嘧啶时更有可能产生鸟嘌呤突变。
“即使在10周的时间里，一个非常明显的突变标志就可以出现了，”Essigmann说。 “我们知道，这很早就可以发现，在你看不到其他致癌物质时。”
黄曲霉毒素暴露
研究人员随后将黄曲霉毒素暴露小鼠的突变特征与来自世界各地的300多名患者的肝肿瘤发现的遗传序列进行比较。他们发现，小鼠细胞的变异特征与13名患者（主要来自撒哈拉以南非洲和亚洲）的变异非常吻合，据悉他们在饮食中接触到黄曲霉毒素。
麻省理工学院团队现在希望制定一个简单的测试，如血液测试，可以很容易地检查这个突变概况。测试阳性的患者可能从定期肝脏筛查中获益，以确定肿瘤是否已经开始形成，因此可以手术切除肿瘤。
“你可以想象世界上有一个高风险地区，这个地区有一百万人。通过检测经过实验定义的突变特征，有机会能够将100万人中携带着这种突变的约5000人纳入考察，这些人就是需要进行密切关注进而实现早期诊断的。”没有参与该项研究的约翰·霍普金斯大学公共卫生学院预防医学教授约翰·格罗普曼（John Groopman）说。
该测试也可用于研究新的癌症预防药物，如奥替普或可能预防黄曲霉毒素诱导的DNA突变的饮食方案。在中国，科学家正在测试花椰菜芽茶是否可以帮助预防这种类型的肝癌，因为西兰花含有一种能阻断导致黄曲霉毒素诱导突变途径的化合物。
除了研究其他因素如炎症如何影响黄曲霉毒素相关癌症进展之外，麻省理工学院团队计划寻找其他肝脏致癌物质产生的突变图谱，如二甲基亚硝胺，最近在某些地方的饮用水中发现该化学副产品污染物的存在。
“推动这一领域的假设是每一个有助于导致癌症遗传变异的药物都有自己独特的突变特征，这些特征可用于确定这些药物每个对最终发展为肿瘤的贡献。”克罗伊说。
http://www.pnas.org/content/114/15/E3101.full
中山大学团队发现更灵敏肝癌预警指标
中山三院团队与中山大学附属肿瘤医院、中山大学孙逸仙纪念医院等合作，通过对1416份血清标本的检测分析，建立了可早期预警肝癌的miRNA分类器。它比目前常规采用的肝癌预警指标甲胎蛋白（AFP）和肝脏B超提前1年发现肝癌。
“小肝癌”病人在临床诊断前九个月抽血检测AFP，肝癌检出率约为11%，而采用miRNA分类器进行检测，肝癌检出率高达48%。
中国是肝癌大国，许多患者发现症状时往往已到晚期，治疗效果较差，如果能早期发现肝癌，则有很大机会实现临床治愈。昨日，中山大学附属第三医院崇雨田教授、中山大学生命科学院庄诗美教授团队联合公布，一项最新肝癌预警指标可比现有诊断手段提早一年揪出“癌踪”。
中山三院团队与中山大学附属肿瘤医院、中山大学孙逸仙纪念医院等合作，通过对1416份血清标本的检测分析，建立了可早期预警肝癌的miRNA分类器。它比目前常规采用的肝癌预警指标甲胎蛋白（AFP）和肝脏B超提前1年发现肝癌。该项研究成果于2015年7月在国际著名肿瘤学期刊《The Lancet Oncology》正式发表，该期刊以“同期评述”的形式，对这项研究的潜在临床意义给予高度评价。
研究表明，血清中的miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192、miR-505均在肝癌患者血清中明显升高。这7种MicroRNAs均属于非编码核糖核酸，由其组成的分类器来预测肝癌的存在，比甲胎蛋白有更高的灵敏度。
近三成“小肝癌”可提前一年发现
临床上通常将肿瘤小于3厘米大的早期肝癌称为“小肝癌”。研究显示，小肝癌病人在临床诊断前九个月抽血检测AFP，肝癌检出率约为11%，而采用miRNA分类器进行检测，肝癌检出率高达48%。
据庄诗美介绍，中大联合团队将正常人群、肝炎患者、乙肝病毒阳性携带者和肝癌患者的血清进行对比，并对中山三院长期随访的1400多名乙型肝炎病人进行研究，病人每三个月到医院复诊，一旦进展为肝癌，则对其留存的血液样本进行回溯性检测。
“乙肝一肝硬化一肝癌” 被称为肝癌发生的三部曲。崇雨田表示，从2008年至去年研究项目截止，在长期随访的乙肝病人中共有27人查出小肝癌。在临床诊断前一年采用miRNA分类器检测，肝癌检出率达到了29％.
庄诗美指出，该检测方法方便易行且花费不高，有利于临床实践的应用及推广。
本文来源： 艾兰博曼医学网，精准医疗，新华网。
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